Wie entsteht ein Medikament?

18.09.2017   |   08:32 CET

Sie helfen uns gesund zu werden, Krankheitssymptome zu lindern oder einer Erkrankung vorzubeugen. Ob rezeptpflichtig, apothekenpflichtig oder freiverkäuflich – insgesamt sind in Deutschland rund 100.000 Medikamente1 (Stand Januar 2015) zugelassen. Doch welchen Weg nimmt ein Medikament, bis es als Arzneimittel zugelassen ist und zur Verfügung steht?
Mehr als 13 Jahre lang entwickeln und prüfen Wissenschaftler aus verschiedensten Fachbereichen wie Biologen, Chemiker, Mediziner und Pharmazeuten im Schnitt ein einziges Präparat, bis es zugelassen wird.2 Der Beginn dieser langen Reise mit unsicherem Ausgang: In der Regel müssen Forscher eine geeignete Zielstruktur, das so genannte Target, im Körper identifizieren und einen Wirkstoff finden, der daran andocken und dieses Target entsprechend beeinflussen kann. Anders herum kann es jedoch auch vorkommen, dass eine bislang unbekannte Wirkung einer Substanz entdeckt wird, die dann zunächst weiter untersucht werden muss.

Auf der Suche nach einem Angriffspunkt

Medikamente erzielen meist nur dann eine Wirkung, wenn sie an körpereigene Targets binden, die am Krankheitsprozess beteiligt sind. Deshalb gilt es zunächst, den biologischen Mechanismus so gut wie möglich zu verstehen. Hierbei suchen Wissenschaftler hauptsächlich nach Enzymen, Rezeptoren und Botenstoffen, die an diesem Prozess beteiligt und in manchen Fällen verändert sind – und daher einen geeigneten Angriffspunkt oder Target darstellen.

Da unser Körper aus hunderten von Zelltypen mit unterschiedlichen Aufgaben besteht, gleicht die Identifizierung eines solchen Targets der sprichwörtlichen Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Hierbei profitieren die Wissenschaftler von den bisherigen Fortschritten der Forschung. So können sie beispielsweise bei der Entwicklung von Therapien für Autoimmunerkrankungen ihre Suche auf die bekannten Zielstrukturen konzentrieren, die am Entzündungsgeschehen beteiligt ist.

Wurde ein Target schließlich in manchmal jahrzehntelanger Forschungsarbeit validiert, haben die Wissenschaftler einen möglichen Angriffspunkt für ein neues Medikament entdeckt und somit einen Grundstein für ihre weiterführende Arbeit gelegt.

Ein möglicher Wirkstoff?

Darauf aufbauend beginnen die Forscher mit der Suche nach einer Substanz, die an das Target binden und es in seiner Funktion beeinflussen könnte. Um einen geeigneten Wirkstoff zu entwickeln, gehen Wissenschaftler zunächst von bereits bestehenden Substanzen aus, die an die gewählte Zielstruktur andocken können – beispielsweise von einem Botenstoff, der eine Entzündung vermittelt, indem er an einen Rezeptor an der Zelloberfläche bindet. Durch diese Untersuchungen verstehen die Forscher, wie der neue potenzielle Wirkstoff aufgebaut sein muss. Oftmals werden jedoch auch bereits bestehende Wirkstoffe auf ihre Wirksamkeit getestet.

Haben diese Forschungsbemühungen ergeben, dass eine Substanz prinzipiell geeignet ist, wird dieser sogenannte „Molekülrohling“ im Anschluss etliche Male chemisch verändert und aufs Neue getestet – in riesigen Roboteranlagen, die den Effekt des Wirkstoffkandidaten auf das Target prüfen. Mit diesem High-Throughput-Screening (HTS) können Hunderttausende bis Millionen Substanzen sehr rasch analysiert werden. Scheint eine Substanz geeignet, wird sie anschließend weiter getestet. Dazu gehört natürlich auch, dass die Substanz nicht an ähnliche körpereigene Strukturen bindet, sondern idealerweise ausschließlich an das gewünschte Target. Dies reduziert die Wahrscheinlichkeit, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten.

Präklinische und klinische Studien

Bevor ein Medikament an Menschen getestet wird, durchläuft es zuerst die präklinischen Studien. Hier werden erste Daten zu verschiedensten Fragestellungen gesammelt, um beispielsweise einschätzen zu können, wie die Substanz vom Organismus aufgenommen wird und sich verteilt, ob sie eine ausreichende Wirkung zeigt und wie schnell sie den Körper wieder verlässt. Den potenziellen Wirkstoff können die Forscher an Bakterien-, Zell- und Gewebekulturen, in Tierversuchen oder auch an isolierten Organen testen. Entspricht ein Präparat nicht den Anforderungen, wird es aussortiert.

In der Regel dauern die präklinischen Studien zwei Jahre. Nur Wirkstoffe, die alle Prüfungen erfolgreich bestanden haben, dürfen an den klinischen Studien teilnehmen, die man in drei Phasen unterteilt:3

  • Phase I: Erprobung an ca. 60-80 in der Regel gesunden Probanden. Hier gibt es jedoch Einschränkungen: Krebsmedikamente beispielsweise werden aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen an Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung erprobt. Ziel ist eine erste Prüfung auf Aufnahme, Verteilung, Umwandlung, Verträglichkeit und Ausscheidung des Medikaments.
  • Galenik: Hier wird geprüft, welche Darreichungsform sich am besten eignet, also z. B. eine Kapsel, eine Emulsion oder eine Injektionslösung.
  • Phase II: In Absprache mit dem Hersteller und den entsprechenden Behörden testen Ärzte das neue Medikament erstmals an Patienten mit der entsprechenden Erkrankung. In Phase II werden Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie zur optimalen Dosierung des Prüfmedikaments gesammelt.
  • Phase III: In Phase-III-Studien werden insbesondere Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Medikaments mit einem schon vorhandenen oder einem Scheinmedikament (Placebo) verglichen. In diesen Studien werden Daten gesammelt, um auf deren Basis einen Zulassungsantrag bei den Behörden einzureichen. Auch bei bereits zugelassenen Präparaten können noch weitere Phase-III-Studien durchgeführt werden, um das Medikament beispielsweise im Vergleich mit einem anderen Arzneimittel zu testen oder um Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit bei anderen Patientengruppen oder Erkrankungen zu gewinnen. Studien der Phase III sind häufig randomisierte kontrollierte Doppelblindstudien mit oftmals mehreren tausenden Patienten. Die Anzahl der teilnehmenden Patienten hängt jedoch von mehreren Faktoren ab, so dass Phase-III-Studien zu Therapien für seltene Erkrankungen in der Regel weniger Probanden haben als entsprechende Studien für sogenannte Volkskrankheiten.

Die Zulassung

Im Anschluss an die klinischen Studien stellt der Hersteller einen Antrag auf Zulassung. In der Europäischen Union gilt das zentralisierte Zulassungsverfahren, wobei der Antrag bei der European Medicines Agency (EMA) eingereicht wird. Zunächst bewertet der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Dossier hinsichtlich der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Wirkstoffs und gibt eine positive oder negative Empfehlung ab. Auf Basis dieser Bewertung entscheidet die Europäische Kommission letztlich über die Zulassung.

Auch nach der Zulassung und Markteinführung eines Medikaments werden permanent umfangreiche Daten zu Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit gesammelt, beispielsweise in Registern, nicht-interventionellen Studien (Anwendungsbeobachtungen bzw. sogenannte postauthorization studies zur Sicherheit bzw. Wirksamkeit) oder Phase-IV-Studien.

Referenzen

1. Bundesvereinigung Deutscher Apothekenverbände. Abrufbar unter:
https://www.abda.de/fileadmin/assets/ZDF/ZDF_2015/ZDF_2015_16_Zugelassene_Arzneimittel.pdf letzter Zugriff: 27.06.17
2. Verband forschender Arzneimittelhersteller: Abrufbar unter:
https://www.vfa.de/download/so-entsteht-ein-medikament.pdf letzter Zugriff: 27.06.17
3. Website des Krebsinformationsdiensts. Abrufbar unter: https://www.krebsinformationsdienst.de/wegweiser/iblatt/iblatt-klinischestudien.pdf letzter Zugriff: 31.08.17

Bild: © 3d render of dna structure, abstract background (Fotolia – Urheber: DigitalGenetics)